Уикипедия

MTRR (ген)


Метионинсинтаза редуктаза, сонымен қатар MSR ретінде белгілі, адамдарда MTRR генімен кодталған фермент. [1] [2]

Функция

өңдеу

Метионин - ақуыз синтезі және бір көміртегі алмасуы үшін қажетті маңызды амин қышқылы . Оның синтезі метионинсинтаза ферментімен катализденеді. Метионинсинтаза ақырында оның кобаламин кофакторының тотығуына байланысты белсенді емес болады. Метионинсинтаза редуктаза редуктивтік метилдену арқылы функционалды метионинсинтазаны қалпына келтіреді. Ол электронды трансферазалардың ферредоксин-НАДФ(+) редуктаза (FNR) отбасының мүшесі.[2]

Метионинсинтаза редуктаза (MTRR) негізінен аралық метил тасымалдаушысы ретінде метилкоб(I)аламинді пайдалана отырып, гомоцистеиннің метионинге редуктивтік метилденуіне қатысады.[3] Метионин - сүтқоректілердегі маңызды амин қышқылы, ақуыз синтезі және бір көміртегі алмасуы үшін қажет. Белсендірілген түрінде S-аденозилметионин биологиялық трансметилдену реакцияларында метил доноры және полиамин синтезінде пропиламин доноры ретінде әрекет етеді.[3] Метиониннің деметилденуінің негізгі өнімі гомоцистеин болып табылады. Гомоцистеиннің реметилденуі кобаламинге тәуелді фермент, метионин синтаза (MTR) арқылы жүреді.[3] Фолий циклі MTR арқылы гомоцистеин метаболизмімен байланысты.[4] Айналымдағы қан фолийі (5-метилтетрагидрофолат, 5-МТФ) жасушалық метилденуде пайдалану үшін МТР-ға метил топтарын береді. Делдік метил тасымалдаушысының метилкобальт байланысы, метилкоб(III)аламин гетеролитикалық жолмен ажырап, кобаламинді коб(I)аламин ретінде жоғары реактивті тотығу күйінде шығарады. MTR ферментінің ферментпен байланысқан коб(I)аламин кофакторы 5-МТФФ пен гомоцистеин арасында метил тасымалдаушы қызметін атқарады.[3] Коб(I)аламин 100 метил тасымалдау циклінде бір рет коб(II)аламинге дейін тотығады, бұл коб(I)аламин-МТР-фермент кешенін белсенді емес етеді.[5] Бұл ферменттік кешеннің реактивациясы метил доноры ретінде S-аденозилметионинді пайдалана отырып, MTRR арқылы қалпына келтіретін реметиляция арқылы жүреді. MTR реактивациясы екі тотығу-тотықсыздандырғыш ақуызға, еритін b5 цитохромына және редуктаза 1-ге қатысты NADPH тәуелді болуы мүмкін. Дегенмен, бұл жол реактивацияда кішігірім рөлге жауап береді, ал MTRR осы редуктивті реактивацияның негізгі үлесі болып қала береді.

MTRR әсер ететін биологиялық процестерге: күкірт аминқышқылдарының алмасу процесі, ДНҚ метилденуі, метионин алмасу процесі, метиониннің биосинтетикалық процесі, метилдену, S-аденозилметионин циклі, гомоцистеиннің катаболизм процесі, фолий қышқылының алмасу процесі, тотығу-тотықсыздану процесі және цистатиннің теріс реттелуі жатады. -синтаза белсенділігі.[3] [4]

 
Гомоцистеин мен фолий метаболизмі арасындағы байланыстың жеңілдетілген шолуы. Жолдар аталған метаболикалық процестер мен полиморфизмдерді көрсетеді. MTRR, метионинсинтаза редуктаза; MTHFR, метилентетрагидрофолатредуктаза; МТР, метионинсинтаза; SAH, S-аденозилгомоцистеин; SAM, S-аденозилметионин; THF, тетрагидрофолат; RFC, азайтылған фолий тасымалдаушысы; 5метилTHF, 5метилтетрагидрофолат; Коб(I), кобаламин/коб(I)аламин/В12 дәрумені.

MTRR гені

өңдеу

Метионинсинтаза редуктазасы (MTRR) гені ең алдымен коб(I)аламиннің (В12 витамині) редуктивті регенерациясында әрекет етеді.[6] Cob(I)alamin - фолий қышқылы мен метионин метаболизмін байланыстыратын метионинсинтаза ферментінің (MTR) белсенділенуін қамтамасыз ететін кофактор. Фолаттан алынған метил топтарының донорлығы эпигенетикалық мұраға әсер ететін жасушалық және ДНҚ метилденуі үшін пайдаланылады.[6] [3] [7]

Бүркеншік аттар

өңдеу
  • 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазаредуктаза
  • MSR
  • [Метионинсинтаза]- Кобаламинметилтрансфераза (Коб(II)Аламинді қалпына келтіру)
  • Метионинсинтаза-редуктаза, митохондрия
  • EC 1.16.1.8
  • CblE

Көрсету

өңдеу

Ген адамның 5-хромосомасымен салыстырылды. Генге спецификалық праймер жұптары мөлшері бойынша сәйкес келетін өнімнің адамның генетикалық материалы ретінде тек 5-хромосоманы қамтитын гибридті картаға түсіру панеліне ПТР күшейтуіне әкелді.[1] Өнімнің ДНҚ тізбегі осы хромосомаға тән алдын ала белгіленген ген маркерлеріне сәйкес келді. Геннің нақты цитогендік орны флуоресценция in situ будандастыру арқылы құрамында гені бар жасанды хромосомалық құрылымға кескіндеу арқылы анықталды.[1] MTRR генінің нақты орналасуы 5p15.3-p15.2-ге теңестірілді.[1]

Құрылым

өңдеу

MTRR гені Ferredoxin-NADP(+) редуктаза (FNR) отбасы деп аталатын электронды трансферазалар тобымен байланысты. 15 приматта және адамдарда 16-дан астам ұлпада кездеседі, MTRR ұзындығы 34 кб.[8] Ген 15 экзоннан тұрады және көптеген цитолоздық митохондриялық мРНҚ изоформаларын қамтиды. Көптеген кофакторларды байланыстыру орындары редуктивті реметиляция арқылы MTR белсенділігін сақтауға көмектеседі. Барлық байланыстырушы домендер флаводоксин_1 доменінен басқа селективті және ковалентті емес әрекеттесуді қамтиды.[8]

Кофакторды байланыстыру орындары

өңдеу

Флаводоксин-1 домені

өңдеу

Флавопротеидтер - белгілі бір тотықсыздандырғыш белсенді протездік топтарды байланыстыратын барлық жерде кездесетін биокатализаторлар. Домен электрон тасымалдаушы ақуыздармен байланысты және электронды тасымалдау жүйелерінде қолданылады.[8] Кофактор флавин-мононуклеотид (FMN) доменмен ковалентті емес байланысқан, ол функционалды түрде электронды тасымалдауды немесе ферредоксиндерді реттейтін темір-күкірттен тұратын ақуыздармен алмастырылады.[8]

FAD

өңдеу

Флавин аденин динуклеотиді тотыққан түрінде, FAD флавопротеин оксидоредуктаза ферменттерінің кофакторы болып табылады. Флавопротеин пиридинді нуклеотидті цитохром редуктазалары, соның ішінде FAD қалпына келтіретін эквиваленттер (Н+ немесе электрондар) алмасуын катализдейді. Бастапқы электронды донорлар және соңғы электронды акцепторлар сәйкесінше бір электронды тасымалдаушылардан және никотинамидті динуклеотидтерді тасымалдайтын екі электроннан тұрады. [8]

NAD

өңдеу

Оксидоредуктаза белсенділігіне сәйкес келетін эволюциялық сақталған ақуыз домені. NAD байланысы электронды акцептор ретінде NADP+ пайдалана отырып, металл иондарының тотығу күйін өзгерту үшін тотығу-тотықсыздану реакцияларын катализдейді. [8]

Метионинсинтаза редуктазасының белсенділігі

өңдеу

Метил доноры ретінде S-аденозилгомоцистеинді пайдалана отырып, коб(II)аламиннің редуктивті реметиляциясына қатысады. Реакцияны катализдейді:

[метионинсинтаза]- коб(II)аламин + НАДФН + Н+ + S-аденозилметионин → [метионинсинтаза]-метилкоб(I)аламин + S-аденозилгомоцистеин + НАДФ+. [8]

Аквакобаламинредуктаза (NADPH) белсенділігі

өңдеу

Электрон акцепторы ретінде әрекет ететін NADP+ бар метал иондарын тотықтыратын оксидоредуктаза тұқымдасына жатады. Келесі реакцияны катализдеу кезінде кофактор ретінде FAD пайдаланады:

2коб(II)аламин + НАДФ+ 2аквакоб(III)аламин + НАДФН + Н+. [8]

Флавин аденин динуклеотиді

өңдеу

Кофактормен немесе протездік топпен, флавопротеиндердің FAD-мен әрекеттеседі және құрамында FAD немесе FMN (флавин мононуклеотиді) түріндегі флавин бөлігі бар. Домен тотыққан FAD немесе оның қалпына келтірілген түрі гидрохинонды (FADH2) ковалентті емес байланыстырады. [8]

FMN

өңдеу

Флавин мононуклеотидтерін байланыстыру домені флавопротеин оксидоредуктаза ферменттерінің коферментімен, FMN әрекеттеседі. [8]

NADP

өңдеу

Никотинамид адениндинуклеотидфосфаты – тотығу-тотықсыздану және биосинтетикалық реакцияларда болатын кофермент. Домен NADP-ны тотыққан немесе тотықсызданған түрінде сәйкесінше NADP+ немесе NADPH ретінде байланыстырады.[8]

ADPH

өңдеу

NADP, NADPH редукцияланған түрімен ковалентті емес және селективті әрекеттесуді қамтиды.[8]

NADPH-гемопротеинредуктаза белсенділігі

өңдеу

Домен оксидоредуктаза отбасымен байланысты және электрон акцепторы ретінде ген протеинін қолдана отырып, NADH немесе NADPH-ге әсер етеді. Реакцияны катализдейтін кофакторлар ретінде FAD және FMN қажет:

NADPH + H+ + n тотыққан гемопротеин = NADP+ + n тотықсызданған гемопротеин. [8]

Протеинді байланыстыру

өңдеу

Белоктармен немесе белок кешендерімен әрекеттесуге қатысатын байланыстырушы домен. [8]

Полиморфизмдер

өңдеу

Патогендік мутациялар

өңдеу
  • (MTRR):c.66A>G – 22 кодонда изолейциннің метионинге айналуына әкелетін полиморфизм. Бұл мутация FMN байланыстыру доменінде кездеседі және оған әсер етеді. [9]
  • (MTRR):c.524C>T – 175 кодондағы серинді лейцинге ауыстыру. Жасуша ішілік кобаламин алмасуының бұзылуымен байланысты қатерсіз мутация. [10]
  • (MTRR):c.1049A>G – 350 кодондағы аргининді алмастыру үшін лизин. [11]
  • (MTRR):c.1349C>G – 450 кодонында аргининді алмастыру үшін пролин. Жасуша ішілік кобаламин алмасуының бұзылуымен байланысты таралу. [12]
  • (MTRR):c.903+469T>C – 6 және 7 экзондары арасындағы терең интрондық кірістіру (r.903_904ins140). Треониннің цистеинге ауысуы, нәтижесінде 6-интрондағы экзон сплайсинг күшейткішінің белсендірілуіне әкеледі. [13]
  • (MTRR):c.1361C>T – 454-кодондағы серинді лейцинмен алмастыруды қамтитын сирек полиморфизм. Кобаламин алмасуының бұзылуына байланысты гомоцистинурия мегалобластикалық анемияда таралған ибериялық мутация ретінде белгілі. Негізінен әртүрлі хромосомаларда метилцитозиннің дезаминденуінен үш түрлі галотип (GTACG, GCACA, GCACG). [14]
  • (MTRR):c.1459G>A – 487 кодондағы аргининді алмастыру үшін глицинді қосады. MTRR-де сақталған және FAD байланыстыру доменінде орын алғаны анықталды. Туа біткен генетикалық аурулармен байланысты патогенділік. [15]
  • (MTRR):c.1573C>T – 525 кодонында мерзімінен бұрын аяқталатын кодонмен аргининді алмастыру. [16]
  • (MTRR):c.1622_1623dupTA – мерзімінен бұрын аяқталатын кодон түзілуінің нәтижелері. Гомоцистинурияның CblE түрімен байланысты патогенділігі. [17]
  • (MTRR):r.1462_1557del96 – 7 базалық жұптың жойылуына байланысты 11 экзонның қосылуымен байланысты. Бұл мутантты аллельдің үлкен жойылуы FAD байланыстыру доменінде c-терминусының болмауына әкеледі. Гомоцистинурияның CblE түрімен байланысты патогенділігі. [17]
  • (MTRR):c.1953-6_1953-2del5 – Гомоцистинурияның CblE түріне байланысты жаңа мутация. Осы мутанттан туындайтын тұрақсыз мРНҚ трансляцияға қажетті мРНҚ-ның болмауына әкеледі, бұл патогенділік тудырады. [17]

Мерзімінен бұрын аяқталатын кодондардың түзілуіне қатысатын мутациялар аударылған жағдайда кесілген мутацияланған ақуыздарға әкеледі. [17] Мутанттар FAD/NADPH байланыстыратын домендердің жоқтығын және мағынасыз делдалдық ыдырау (NMD) салдарынан тұрақсыз мРНҚ көрсетеді. NMD (MTRR):c.1573C>T немесе (MTRR):c.1622_1623dupTA полиморфизмдерінде жоқ. [17] (MTRR):c.903+469T>C нұсқасы да мерзімінен бұрын аяқталатын кодондардың түзілуімен байланысты.[17]

Басқа мутациялар

өңдеу
  • (MTRR):c.1911G>A ¬– 637 кодондағы қатерсіз синонимдік мутация (аланиннен аланинге). Кобаламин алмасуының бұзылуымен байланысты. [18]

Клиникалық маңызы

өңдеу

MTRR геніндегі жалғыз нуклеотидтік полиморфизмдер (SNPs) MTR белсенділігін нашарлатады, нәтижесінде метионинге метилденудің бұзылуына байланысты гомоцистеин деңгейі жоғарылайды. Гомоцистеин деңгейінің жоғарылауы жүктіліктің асқынуларына, жүрек-қан тамырлары ауруларына, қатерлі ісікке, [19] мегалобластикалық анемияға, Альцгеймер ауруларына және егде жастағы адамдарда когнитивті дисфункцияға қосымша туа біткен ақаулармен байланысты. [20] Мутантты нұсқаның (66A>G) болуы жүрек трансплантаты бар емделушілерде плазмадағы кобаламин мен фолий деңгейінің айтарлықтай төмен, 4 есеге дейін болуымен байланысты. [19] S-аденозилметиониннің қол жетімділігінің нәтижесінде төмендеуі ДНҚ гипометиляциясына әкеледі. Төмен фолий бір көміртегі метаболизмін және гомоцистеин метаболизмін шектейді, өйткені В12 витамині фолий қышқылымен осы жолда әрекеттеседі. [20] Сонымен қатар, бұл мутация 2 типті қант диабеті қаупінің жоғарылауымен байланысты. [21]

Қатерлі ісік

өңдеу

Арнайы SNP өкпенің қатерлі ісігінің жоғары қаупімен байланысты және осы этиологиядағы фолий қышқылының диеталық тұтынуымен өзара әрекеттеседі. (MTRR):c.66A>G мутация өкпе ісігі қаупінің айтарлықтай артуына қатысты. Полиморфизммен (MTR): 2756A>G бір мезгілде экспрессияланғанда, өкпе обыры қаупі дозаға байланысты одан әрі артады. [20] Бұл полиморфизм мен өкпенің қатерлі ісігінің қаупінің жоғарылауы арасындағы корреляция фолий қышқылының төмен мөлшері мен В12 витаминінің жоғары болуымен байқалады, бұл В12 әсерінің тәуелсіз механизмін көрсетеді. [20] Бұл мутация сонымен қатар тік ішек қатерлі ісігінің, [22] [23] [24] [25] жедел лимфобластикалық лейкоздың, [26] қуықтың қатерлі ісігінің, [27] жатыр мойнының интраэпителиальды неоплазиясының, Ходжкин емес лимфоманың [28] және өңештің жалпақ жасушалы карциномасы. [29]

Гомоцистинурияның CblE түрі

өңдеу

Гомоцистеиннің МТР арқылы метионинге реметилденуі үшін кобаламин туындысы, метилкобаламин қажет. Кобаламин алмасуы транскобаламин (II) плазма ақуызымен байланысқан кобаламиннің эндоцитозымен басталады. Бұл кешеннің ыдырауы лизосомадан цитоплазмаға ауысатын бос кобаламинді түзеді. 5'-дезоксиаденозилкобаламинге (AdoCbl) айналуы митохрондриялық фермент метилмалонды кофермент А мутазасын белсендіреді немесе метилкобаламинге (MeCbl) айналуы мүмкін. [30] Кобаламин алмасуындағы қате, нәтижесінде MeCbl төмендеуі және әсер етпеген AdoCbl гомоцистинурияның CblE түріне тән. [30] Бұл комплемент аутосомды-рецессивті тұқым қуалаушылықпен сирек кездеседі. Тұқым қуалайтын метионин синтазасының функционалдық тапшылығы MTR ферментін белсендіру үшін қажетті қалпына келтіру жүйесінің ақауына сәйкес келеді. Бұл жағдайдың белгілері дамудың тежелуі, мегалобластикалық анемия, гомоцистинурия, гипометионинемия, церебральды атрофия және гипергомоцистеинемия болып табылады. [30] Дегенмен, гипометионинемия сәйкес келмейтін симптом болып қала береді. Қалыпты кобаламинді қабылдаумен қатар MeCbl төмендеуі жасушаішілік метионин биосинтезінің төмендеуін көрсетеді. Негізінен балалық шақта пайда болатын 15 патогендік мутация CblE типті гомоцистинуриямен байланысты болуы мүмкін. [31] Сонымен қатар, бұл ақауға қан тамырларының аномалиясы байланысты. [32] МТР белсенді аймағында тотыққан кобальт атомының тотықсыздануы осы жағдаймен байланысты, мұнда ферменттердің белсенділігін қалпына келтіретін агенттермен түзетуге болады. [31] Бұл аурумен байланысты сирек полиморфизмдерге (MTRR):c.1459G>A, (MTRR):c.1623-1624insTA және (MTRR):c.903+469T>C жатады. [31] Бұл мутациялар, (MTRR):c.1459G>Қоспағанда, кадрдың ығысуына әкеліп, мерзімінен бұрын тоқтату кодондарын шығарады. [31] Кейінгі өнімдер қалыптыдан алшақ болғандықтан, мутантты мРНҚ пайда болады және мағынасыз делдалдық ыдырау (FMN) басталады. [31] 903+469T>C сәйкес келетін 903_904ins140 үлкен кірістіру CblE патологиясында жиі кездеседі. 6-интрондағы күшейтілген сплайсердің активтенуі толық емес, қалыпты сплайсталған MTRR мРНҚ-ның аз мөлшерін шығарады. [31] Бұл жағдайдың пренатальды диагностикасы [14C] метилтетрагидрофолат көмегімен мүмкін болады. [31] Осы бүршіктердегі немесе өсірілген амниоциттердегі амин қышқылдарындағы нативті хорион бүршіктеріндегі және [14C] форматындағы мутация талдауы CblE ақауын көрсетеді. [31] Сонымен қатар, макроцитарлық анемия CblE ақауының типтік белгісі болып табылады және оны OH-кобаламинді енгізу немесе фолий қышқылын қосу арқылы түзетуге болады. [31]

Коронарлық артерия ауруы

өңдеу

Гомоцистеин, күкірт негізіндегі амин қышқылы - метиониннің деметилденуінің негізгі өнімі. Гомоцистеиннің жоғарылауы жүрек-қан тамырлары ауруларының тәуелсіз қауіп факторы болып табылады және тұтынылатын В12/В6 витамині мен фолий қышқылының деңгейіне кері корреляцияланады. [33] Гомоцистеиннің метионинге метилденуі МТР арқылы катализденеді. Нәтижесінде уытты емес гомоцистеин деңгейлерімен қатар метионин мен тетрагидрофолаттың тиісті жасушаішілік деңгейлері пайда болады. GG фенотипі гипергомоцистеинемияға тәуелсіз, мезгілсіз коронарлық артерия ауруының (АЖЖ) дамуына ықпал етеді. [33] Гипергомоцистеинемия церебральды, коронарлық және перифериялық атеросклеротикалық патологиямен байланысты, өйткені ол эндотелий жасушаларының дисфункциясына, тромбоциттердің адгезиясына және тамырлардың тегіс бұлшықет жасушаларының пролиферациясына ықпал етеді. [32] ДНҚ зақымдануы және гомоцистеин деңгейі АЖЖ ауырлығына пропорционалды. Гомоцистеин деңгейіне байланысты адам лимфоциттеріндегі микронуклеус жиілігі реактивті оттегі түрлерін және урацилдің ДНҚ метилденуіне қосылуын арттырады, генетикалық өзгерістер мен нүктелік мутацияларды ынталандырады. [32] (MTRR):c.66A>G, құрамында хромосома бар полиморфизм фрагментацияға бейім. Бұл хромосомалық жоғалту немесе ғаламдық ДНҚ гипометиляциясы перицентромерлі гетерохроматиннің конденсациялануына, микронуклеустардың пайда болуына және аневлоидия қаупінің жоғарылауына әкеледі. [32] Осы мутацияның және метионин тетрагидрофолатредуктазасындағы (MTHFR) 677T полиморфизмінің бірлескен экспрессиясы метилентетрагидрофолат редуктазасы ДНҚ зақымдану дәрежесін одан әрі арттырады. [32]

Метилденудің бұзылуына байланысты гипометиляция жоғары атеросклерозға сезімтал гендерді реттейді, ал атеросклероздан қорғайтын гендерді реттейді. [32] Бұл ауытқу атеросклеротикалық патология кезінде болады. Тромбоциттерден алынған өсу факторының (PDGF) транскрипциялық белсенділігін арттырады және тегіс бұлшықет жасушаларының пролиферациясына ықпал етеді. [32]

Нерв түтігінің ақаулары

өңдеу

Жұлынның бифидасы

өңдеу

MTRR метилсинтаза реакциясын қолдау үшін В12 витаминін қажет етеді. Ал фолат нуклеотидтердің прекурсорларының қалыпты синтезі үшін қажет. Бұл қалыпты ДНҚ синтезін және жасушалық метилдену реакцияларын қамтамасыз етеді. [3] Созылмалы фолий немесе метил тапшылығы, осылайша, анормальды ДНҚ метилденуімен байланысты. 66A>G полиморфизмі жүйке түтігі ақауларында жоғары реттеледі және жұлынның бифида қаупін екі есе арттырады. [34] Бұл мутацияның гомозигозы омыртқа бифидасының анықталған қауіп факторы болып табылады, әсіресе қан айналымы немесе амниотикалық сұйықтықта В12 витамині [35] төмен. [9] В12 дәрумені плазмалық метилмалон қышқылымен (ММА) шағылысады, оның жоғарылауы В12 сіңуінің немесе метаболизмінің бұзылғанын көрсетеді. [3] MTRR мутациясымен біріктірілген жоғары ММА омыртқа бифидасының 5 есе ұлғаюына сәйкес келеді. [3] Бұл полиморфизмнің әсер ету механизмі ана арқылы жүреді, сондықтан бұл мутацияның ата-анадан балаға артықшылығы жоқ. MTR-cob(I)alamin-фермент кешенімен аномальді MTRR байланысуы гомоцистеин метилдену жылдамдығын реттейді. Нәтижесінде метионин мен S-аденозилметиониннің төмендеуі ДНҚ, ген және ақуыз метилденуіне теріс әсер етеді, олардың барлығы жүйке түтігінің жабылуына қатысады. [3] Нейруляция кезінде пролиферацияның жоғарылауы ДНҚ нуклеотидтерінің қолжетімділігін төмендетеді. Бұларды ДНҚ метилденуі мен нуклеотидтердің түзілуінің бұзылуына байланысты ауыстыру мүмкін болмағандықтан, нәтижесінде бұзылған нейруляция жүйке түтігі ақауларының пайда болуына әкеледі. [7] Бұл мутацияның 677C>T MTHFR полиморфизмімен бірге экспрессиясы тәуелсіз әрекет ететін 66A>G мутациясымен салыстырғанда жұлын бифидасының қаупін арттырады. [3]

Даун синдромы

өңдеу

Трисомия 21 немесе Даун синдромы - мейоздағы қалыптан тыс хромосомалық сегрегациядан туындайтын адамда ең көп таралған хромосомалық аномалия. [6] [7] [36] Жағдай овуляцияға дейін ооциттің жетілуін белгілейтін мейоздың (I) анафазасында және/немесе ұрықтануды білдіретін мейоздың (II) анафазасында болуы мүмкін. [7] Осы кезеңдердегі метаболикалық әсер В12 витаминінің төмендігімен күшейтіледі. [37] Гомоцистеиннің метионинге метилденуі, ең алдымен (MTRR):c.66A>G полиморфизмі әсер етеді. Гомоцистеиннің созылмалы жоғарылауы s-аденозил-L-гомоцистеин деңгейін жоғарылатады, нәтижесінде метилтрансфераза белсенділігін тежейді және ДНҚ гипометиляциясын көтермелейді. [6] [38] Бұл мутацияға (GG фенотипіне) гомозиготалы аналардың гетерозиготаларға (ГА фенотипіне) қарағанда Даун синдромы бар бала туылу қаупі жоғары. [37] Географиялық тұрғыдан ирландиялық популяциялар біртекті болуы ықтимал, ал солтүстік американдық популяциялар әдетте гетерогенді болып табылады, бұл бұрынғы топта полиморфизмнің жиі кездесетініне әкеледі. [7] [37] Гомозиготалы мутантты аллель ДНҚ гипометиляциясы мен мейоздық дисъюнкцияға ықпал етеді, даун синдромының даму қаупін арттырады. [39] Бұл полиморфизм 677C>T MTHFR мутациясымен бірге экспрессияланғанда тәуекелдің тәуелсіз 2,5 есе артуына және тәуекелдің 4 есе артуына сәйкес келеді. [7] MTR2756A>G генетикалық полиморфизмімен біріктіру Даун синдромының қаупін одан әрі арттырады. [7] [38] [40]

Сондай-ақ қараңыз

өңдеу
  • Метионинсинтаза

Дереккөздер

өңдеу
  1. ↑ a b c d Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "pmid9501215" defined multiple times with different content
  2. ↑ a b Entrez Gene: MTRR 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase.
  3. ↑ a b c d e f g h i j k "The methionine synthase reductase 66A>G polymorphism is a maternal risk factor for spina bifida". Journal of Molecular Medicine 84 (12): 1047–54. December 2006. doi:10.1007/s00109-006-0093-x. ISSN 0946-2716. PMID 17024475.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "van der Lindenden Heijer2006" defined multiple times with different content
  4. ↑ a b "Genetic variants in the folate pathway and the risk of neural tube defects: a meta-analysis of the published literature". PLOS ONE 8 (4): e59570. doi:10.1371/journal.pone.0059570. PMID 23593147.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "El-MaarriZhang2013" defined multiple times with different content
  5. ↑ "Methionine synthase reductase 66A->G polymorphism is associated with increased plasma homocysteine concentration when combined with the homozygous methylenetetrahydrofolate reductase 677C->T variant". The Journal of Nutrition 134 (11): 2985–90. November 2004. doi:10.1093/jn/134.11.2985. PMID 15514263. 
  6. ↑ a b c d Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome in China.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "WangQiao2008" defined multiple times with different content
  7. ↑ a b c d e f g Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "pmid10930360" defined multiple times with different content
  8. ↑ a b c d e f g h i j k l m n MTRR - Methionine synthase reductase - Homo sapiens (Human) - MTRR gene & protein. Тексерілді, 16 қыркүйек 2017. Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "UniProt" defined multiple times with different content
  9. ↑ a b A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "pmid10444342" defined multiple times with different content
  10. ↑ A66G and C524T polymorphisms of methionine synthase reductase gene are linked to the development of acyanotic congenital heart diseases in Egyptian children. 
  11. ↑ G">NM_002454.2(MTRR):c.1049A>G (p.Lys350Arg) AND not specified - ClinVar - NCBI. Тексерілді, 16 қыркүйек 2017.
  12. ↑ G">NM_002454.2(MTRR):c.1349C>G (p.Pro450Arg) AND Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism - ClinVar - NCBI. Тексерілді, 16 қыркүйек 2017.
  13. ↑ The deep intronic c.903+469T>C mutation in the MTRR gene creates an SF2/ASF binding exonic splicing enhancer, which leads to pseudoexon activation and causes the cblE type of homocystinuria. 
  14. ↑ T">NM_002454.2(MTRR):c.1361C>T (p.Ser454Leu) Simple - Variation Report - ClinVar - NCBI. Тексерілді, 16 қыркүйек 2017.
  15. ↑ A">NM_002454.2(MTRR):c.1459G>A (p.Gly487Arg) AND Inborn genetic diseases - ClinVar - NCBI. Тексерілді, 16 қыркүйек 2017.
  16. ↑ T">NM_002454.2(MTRR):c.1573C>T (p.Arg525Ter) AND not provided - ClinVar - NCBI. Тексерілді, 16 қыркүйек 2017.
  17. ↑ a b c d e f cblE type of homocystinuria due to methionine synthase reductase deficiency: functional correction by minigene expression.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "ZavadákováFowler2005" defined multiple times with different content
  18. ↑ A">NM_002454.2(MTRR):c.1911G>A (p.Ala637=) Simple - Variation Report - ClinVar - NCBI. Тексерілді, 16 қыркүйек 2017.
  19. ↑ a b "Association of MTRR A66G polymorphism with cancer susceptibility: Evidence from 85 studies". Journal of Cancer 8 (2): 266–277. doi:10.7150/jca.17379. PMID 28243331. 
  20. ↑ a b c d "Polymorphisms of methionine synthase and methionine synthase reductase and risk of lung cancer: a case-control analysis". Pharmacogenetics and Genomics 15 (8): 547–55. August 2005. doi:10.1097/01.fpc.0000170916.96650.70. PMID 16006998.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "pmid16006998" defined multiple times with different content
  21. ↑ "Additive Interaction of MTHFR C677T and MTRR A66G Polymorphisms with Being Overweight/Obesity on the Risk of Type 2 Diabetes". International Journal of Environmental Research and Public Health 13 (12): 1243. December 2016. doi:10.3390/ijerph13121243. PMID 27983710. 
  22. ↑ Methionine Synthase Reductase Gene A66G Polymorphism is Associated with Risk of Colorectal Cancer. 
  23. ↑ Polymorphisms in genes involved in folate metabolism and colorectal neoplasia: a HuGE review. 
  24. ↑ MTHFR, MTR, and MTRR polymorphisms in relation to p16INK4A hypermethylation in mucosa of patients with colorectal cancer. 
  25. ↑ B-vitamin intake, metabolic genes, and colorectal cancer risk (United States). 
  26. ↑ Common gene polymorphisms in the metabolic folate and methylation pathway and the risk of acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma in adults. 
  27. ↑ Polymorphisms of folate metabolic genes and susceptibility to bladder cancer: a case-control study. 
  28. ↑ Polymorphisms and haplotypes in folate-metabolizing genes and risk of non-Hodgkin lymphoma. 
  29. ↑ Esophageal and gastric cardia cancer risk and folate- and vitamin B(12)-related polymorphisms in Linxian, China. 
  30. ↑ a b c "Genetic heterogeneity among patients with methylcobalamin deficiency. Definition of two complementation groups, cblE and cblG". The Journal of Clinical Investigation 81 (6): 1690–4. June 1988. doi:10.1172/JCI113507. PMID 3384945. 
  31. ↑ a b c d e f g h i "CblE type of homocystinuria due to methionine synthase reductase deficiency: clinical and molecular studies and prenatal diagnosis in two families". Journal of Inherited Metabolic Disease 25 (6): 461–76. October 2002. doi:10.1023/A:1021299117308. PMID 12555939. 
  32. ↑ a b c d e f g "Genetic polymorphisms in folate and homocysteine metabolism as risk factors for DNA damage". European Journal of Human Genetics 11 (9): 671–8. September 2003. doi:10.1038/sj.ejhg.5201024. PMID 12939653.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "pmid12939653" defined multiple times with different content
  33. ↑ a b "A common polymorphism in methionine synthase reductase increases risk of premature coronary artery disease". Journal of Cardiovascular Risk 7 (3): 197–200. June 2000. doi:10.1177/204748730000700306. PMID 11006889. 
  34. ↑ 118 SNPs of folate-related genes and risks of spina bifida and conotruncal heart defects. 
  35. ↑ Genetic polymorphisms involved in folate metabolism and maternal risk for down syndrome: a meta-analysis. 
  36. ↑ Do the MTHFR gene polymorphism and Down syndrome pregnancy association stands true? A case–control study of Indian population and meta-analysis. 
  37. ↑ a b c MTRR and MTHFR polymorphism: link to Down syndrome?. 
  38. ↑ a b Maternal polymorphisms 677C-T and 1298A-C of MTHFR, and 66A-G MTRR genes: is there any relationship between polymorphisms of the folate pathway, maternal homocysteine levels, and the risk for having a child with Down syndrome?. 
  39. ↑ Methionine synthase (MTR) 2756 (A --> G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome. 
  40. ↑ Abnormal folate metabolism and genetic polymorphism of the folate pathway in a child with Down syndrome and neural tube defect. 

Қосымша оқу

өңдеу

 

Сыртқы сілтемелер

өңдеу
«https://kk.wikipedia.org/w/index.php?title=MTRR_(ген)&oldid=3363257» бетінен алынған